Εμβόλια mRNA στη μάχη κατά του καρκίνου – Τι δείχνουν οι κλινικές μελέτες

Η χρήση των θερα­πευ­τι­κών εμβο­λίων για τον καρκίνο πολύ σύντομα θα απο­τε­λέ­σει ένα νέο όπλο στην αντι­με­τώ­πιση της νόσου, δια­πι­στώ­νουν οι ιατροί της Θερα­πευ­τι­κής Κλι­νι­κής (Νοσο­κο­μείο Αλε­ξάν­δρα) της Ιατρι­κής Σχολής του ΕΚΠΑ Θάνος Δημό­που­λος (Καθη­γη­τής Θερα­πευ­τι­κής – Ογκο­λο­γίας – Αιμα­το­λο­γίας) και Μιχάλης Λιόντος (Επί­κου­ρος Καθη­γη­τής Θερα­πευ­τι­κής Ογκο­λο­γίας) που μετα­φέ­ρουν σε δημο­σί­ευσή τους τα τελευ­ταία δεδο­μένα, τα εμβόλια που δοκι­μά­ζο­νται και τι έχουν δείξει οι πρώτες κλι­νι­κές δοκιμές.

Η Ιατρική Ακρι­βείας

Τα τελευ­ταία χρόνια έχουμε γίνει θια­σώ­τες σημα­ντι­κών αλλαγών στη θερα­πεία του καρ­κί­νου προς την κατεύ­θυνση της εφαρ­μο­γής της Ιατρι­κής Ακρι­βείας. Ο όρος αυτός περι­λαμ­βά­νει  τη χορή­γηση θερα­πειών με βάση τα ιδιαί­τερα κλινικά και μοριακά χαρα­κτη­ρι­στικά της νόσου κάθε ασθε­νούς. Οι δύο πυλώνες αυτής της εξέ­λι­ξης είναι η καλύ­τερη κατα­νό­ηση των αλλαγών που συντε­λού­νται στα κύτταρα μας και επι­φέ­ρουν την καρ­κι­νική εξαλ­λαγή και η ανα­γνώ­ριση των μηχα­νι­σμών με τους οποίους το ανο­σο­ποι­η­τικό μας σύστημα μπορεί να επι­τε­θεί και να κατα­στρέ­ψει τα καρ­κι­νικά κύτταρα.

Σε αυτή τη βάση, έχουν ανα­πτυ­χθεί τα τελευ­ταία χρόνια θερα­πείες που στο­χεύ­ουν εκλε­κτικά τα καρ­κι­νικά κύτταρα. Τέτοιες είναι οι μικρο­μο­ρια­κοί ανα­στο­λείς ή μονο­κλω­νικά αντι­σώ­ματα έναντι ενός διαρκώς αυξα­νό­με­νου αριθμού μονο­πα­τιών που έχουν απορ­ρυθ­μι­στεί στο καρ­κι­νικό κύτταρο, αλλά και νέες κατη­γο­ρίες θερα­πειών όπως είναι τα αντι­σώ­ματα που είναι συζευγ­μένα με χημειο­θε­ρα­πευ­τικά φάρμακα αλλά και τα αμφι-ειδικά αντι­σώ­ματα.

Επι­πλέον, η ανο­σο­θε­ρα­πεία έχει αυξήσει σημα­ντικά την επι­βί­ωση των ασθενών με διάφορα νεο­πλά­σματα, επα­να­κι­νη­το­ποιώ­ντας το ανο­σο­ποι­η­τικό σύστημα έναντι του καρ­κί­νου. Αυτό γίνεται κυρίως με τη μορφή ενδο­φλε­βίως χορη­γού­με­νων αντι­σω­μά­των αλλά και με κυτ­τα­ρι­κές μορφές ανο­σο­θε­ρα­πείες όπως είναι τα CAR-T κύτταρα που είναι πλέον δια­θέ­σιμα και στη χώρα μας για αιμα­το­λο­γι­κές κακο­ή­θειες.

Η χρήση της ανο­σο­θε­ρα­πείας

Όπως τονί­ζουν οι ιατροί της Θερα­πευ­τι­κής Κλι­νι­κής (Νοσο­κο­μείο Αλε­ξάν­δρα) της Ιατρι­κής Σχολής του ΕΚΠΑ Θάνος Δημό­που­λος (Καθη­γη­τής Θερα­πευ­τι­κής – Ογκο­λο­γίας – Αιμα­το­λο­γίας) και Μιχάλης Λιόντος (Επί­κου­ρος Καθη­γη­τής Θερα­πευ­τι­κής Ογκο­λο­γίας), ενώ η χημειο­θε­ρα­πεία απο­τε­λεί ακόμη θερα­πευ­τική επιλογή για τις περισ­σό­τε­ρες νεο­πλα­σίες, δια­πι­στώ­νουμε καθη­με­ρινά στην κλινική μας πράξη ότι ένας ολοένα και μεγα­λύ­τε­ρος αριθμός ασθενών λαμ­βά­νουν μόνο στο­χεύ­ου­σες θερα­πείες ή συν­δυα­σμούς ανο­σο­θε­ρα­πείας. Αυτό έχει ως απο­τέ­λε­σμα να  έχει αυξηθεί η επι­βί­ωση των ασθενών μας και οι ανε­πι­θύ­μη­τες ενέρ­γειες να είναι λιγό­τε­ρες.

Πραγ­μα­τικά, η χρήση της ανο­σο­θε­ρα­πείας στη θερα­πευ­τική αντι­με­τώ­πιση του καρ­κί­νου απο­τέ­λεσε μια επα­νά­σταση καθώς για πρώτη φορά μπο­ρέ­σαμε να προ­σφέ­ρουμε μακρο­χρό­νια ύφεση σε ασθε­νείς με μετα­στα­τική νόσο. Βέβαια, το ποσοστό των ασθενών που αντα­πο­κρί­νε­ται στην ανο­σο­θε­ρα­πεία που χρη­σι­μο­ποιούμε σήμερα, δηλαδή με τη μορφή των μονο­κλω­νι­κών αντι­σω­μά­των που κινη­το­ποιούν το ανο­σο­ποι­η­τικό σύστημα έναντι του καρ­κί­νου, δεν είναι μεγάλο.

Αυτό συμ­βαί­νει λόγω της ετε­ρο­γέ­νειας του καρ­κί­νου και των μηχα­νι­σμών απο­φυ­γής του ανο­σο­ποι­η­τι­κού συστή­μα­τος που έχουν ανα­πτύ­ξει τα καρ­κι­νικά κύτταρα. Το τελευ­ταίο έχει ως συνέ­πεια αρκετά νεο­πλά­σματα να θεω­ρού­νται «ψυχρά», να μην επάγουν δηλαδή την ανά­πτυξη ανο­σο­λο­γι­κής απά­ντη­σης. Για το λόγο αυτό, η έρευνα έχει εστια­στεί εδώ και αρκετά χρόνια στην ανά­πτυξη εμβο­λίων κατά του καρ­κί­νου που θα επάγουν εξει­δι­κευ­μένη ανο­σο­λο­γική απά­ντηση έναντι των καρ­κι­νι­κών κυτ­τά­ρων κάθε ασθε­νούς.

Η ανά­πτυξη εμβο­λίων κατά του καρ­κί­νου

Η ιδέα των εμβο­λίων κατά του καρ­κί­νου δεν είναι και­νού­ρια και βασί­ζε­ται στην ικα­νό­τητα του ανο­σο­ποι­η­τι­κού μας συστή­μα­τος να ανα­γνω­ρί­ζει μεταλ­λαγ­μέ­νες πρω­τε­ΐ­νες του καρ­κι­νι­κού κυτ­τά­ρου – είναι γνωστές ως νεο­α­ντι­γόνα –κατα­στρέ­φο­ντας τον καρκίνο.

Στην πράξη βέβαια, η διέ­γερση του ανο­σο­ποι­η­τι­κού συστή­μα­τος είναι ατελής ή κατα­στέλ­λε­ται από τον ίδιο τον καρκίνο με συνέ­πεια την εκδή­λωση της νόσου. Τα εμβόλια λοιπόν έχουν ρόλο στη θερα­πευ­τική του καρ­κί­νου προ­σπα­θώ­ντας να ενερ­γο­ποι­ή­σουν το ανο­σο­ποι­η­τικό σύστημα. Ήδη έχουν χρη­σι­μο­ποι­η­θεί διά­φο­ρες τεχνο­λο­γίες εμβο­λίων (πρω­τεϊ­νικά, DNA, δεν­δρι­τικά) χωρίς όμως ιδιαί­τερη επι­τυ­χία. Μάλιστα την προη­γού­μενη δεκα­ε­τία είχε λάβει έγκριση δεν­δρι­τικό εμβόλιο για τον καρκίνο του προ­στάτη, αλλά η κλινική χρήση του ήταν εξαι­ρε­τικά περιο­ρι­σμένη λόγω του δύσκο­λου μηχα­νι­σμού παρα­γω­γής του και της μικρής απο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τάς του.

Τα τελευ­ταία χρόνια, η τεχνο­λο­γία mRNA έχει δώσει νέα ώθηση στις προ­σπά­θειες δημιουρ­γίας θερα­πευ­τι­κών εμβο­λίων για τον καρκίνο. Το mRNA είναι το μόριο που δια­βά­ζουν τα κύτταρα μας για να παρά­ξουν πρω­τε­ΐ­νες, και άρα μπο­ρούμε να συν­θέ­σουμε εύκολα και γρήγορα όποιο αντι­γόνο επι­θυ­μούμε και να στρέ­ψουμε το ανο­σο­ποι­η­τικό σύστημα έναντι του καρ­κί­νου. Προ­φα­νώς, υπήρχαν τεχνικά προ­βλή­ματα που απέ­τρε­παν την κλινική εφαρ­μογή αυτής της τεχνο­λο­γίας με κυριό­τερο την ευαι­σθη­σία που έχει το mRNA ως μόριο, με απο­τέ­λε­σμα να απoικοδομείται ταχύ­τατα στο περι­βάλ­λον. Η εφαρ­μογή των εμβο­λίων mRNA κατά τις COVID-19 απέ­δειξε όμως ότι πλέον η τεχνο­λο­γία αυτή είναι ώριμη για την κλινική πράξη και  μπορεί να βρει εφαρ­μογή σε κάθε είδος καρ­κί­νου.

Υπάρ­χουν δύο βασικές κατη­γο­ρίες mRNA εμβο­λίων για τον καρκίνο που ανα­πτύσ­σο­νται αυτή τη στιγμή:

Η πρώτη αφορά εξα­το­μι­κευ­μένα εμβόλια που ανα­πτύσ­σο­νται ειδικά για τα καρ­κι­νικά νεο­α­ντι­γόνα που έχει ο κάθε ασθενής. Τα εμβόλια αυτά δημιουρ­γού­νται αφού γίνει πρώτα βιοψία του όγκου και ενδε­λε­χής ανάλυση του γονι­διώ­μα­τος του. Με τη χρήση αλγο­ρίθ­μων, προ­βλέ­πε­ται ποιες αλλη­λου­χίες του γονι­διώ­μα­τος του όγκου μπορούν να δράσουν ως νεο­α­ντι­γόνα και να διε­γεί­ρουν ανο­σο­λο­γική απά­ντηση. Αυτές οι αλλη­λου­χίες εισά­γο­νται στον οργα­νι­σμό με τη χρήση mRNA εμβο­λίων.

Η δεύτερη κατη­γο­ρία αφορά ειδικά mRNA εμβόλια για συγκε­κρι­μέ­νες μεταλ­λά­ξεις που δια­πι­στώ­νο­νται συχνά σε νεο­πλά­σματα και είναι γνωστό ότι μπορούν να προ­κα­λέ­σουν ανο­σο­λο­γική απά­ντηση. Η κατη­γο­ρία αυτή των εμβο­λίων είναι προ­φα­νές ότι μπορεί να χρη­σι­μο­ποι­η­θεί άμεσα για όλους τους ασθε­νείς που από τον μοριακό έλεγχο της νόσου θα ανα­γνω­ρι­σθεί η παρου­σία της συγκε­κρι­μέ­νης μετάλ­λα­ξης.

Οι κλι­νι­κές μελέτες

Ήδη μια σειρά κλι­νι­κών μελετών έχουν δείξει θετικά απο­τε­λέ­σματα από τη χρήση mRNA εμβο­λίων στον καρκίνο. Η δράση των εμβο­λίων αυτών φαί­νε­ται ότι είναι καλύ­τερη όταν χρη­σι­μο­ποιού­νται ως επι­κου­ρική αγωγή μετά από χει­ρουρ­γική εξαί­ρεση της νόσου και μάλιστα τα απο­τε­λέ­σματα είναι ευνοϊ­κό­τερα σε συν­δυα­σμό με ανο­σο­θε­ρα­πεία.

Η πρώτη μελέτη που έδειξε απο­τε­λε­σμα­τι­κό­τητα αφο­ρούσε εξα­το­μι­κευ­μένο εμβόλιο mRNA για τον καρκίνο του παγκρέ­α­τος. Ήταν μια φάσης Ι μελέτη για ασθε­νείς με καρκίνο παγκρέ­α­τος και τοπική νόσο για την οποία υπο­βλή­θη­καν σε χει­ρουρ­γική εξαί­ρεση. Η μελέτη απέ­δειξε ότι ένα εξα­το­μι­κευ­μένο για κάθε ασθενή mRNA εμβόλιο μπορεί να χορη­γη­θεί στους ασθε­νείς εντός 9 εβδο­μά­δων από το χει­ρουρ­γείο. Για την ανά­πτυξη των εμβο­λίων, οι ερευ­νη­τές ανέ­λυ­σαν το DNA του όγκου από τα χει­ρουρ­γικά παρα­σκευά­σματα των ασθενών, προσ­διό­ρι­σαν τα πιθανά νεο­α­ντι­γόνα τους με τη χρήση αλγο­ρίθ­μων και παρα­σκεύ­α­σαν mRNA εμβόλια με έως 20 δια­φο­ρε­τι­κές αλλη­λου­χίες. Δεν δια­πι­στώ­θη­καν ιδιαί­τε­ρες ανε­πι­θύ­μη­τες ενέρ­γειες από τη χορή­γηση του εμβο­λίου.

Παρότι από μια τέτοια πρώιμη μελέτη δεν μπορούν αν εξα­χθούν ασφαλή συμπε­ρά­σματα απο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τας, είναι ιδιαί­τερα σημα­ντικό ότι οι μισοί ασθε­νείς ανέ­πτυ­ξαν ανο­σο­λο­γική απά­ντηση στο εμβόλιο και αυτή δια­τη­ρού­νταν ως και 2 χρόνια. Κανείς από τους 8 ασθε­νείς που αντα­πο­κρί­θη­καν στο εμβόλιο δεν υπο­τρο­πί­ασε μετά από 18 μήνες παρα­κο­λού­θη­σης σε αντί­θεση με όσους δεν εμφά­νι­σαν ανο­σο­λο­γική απά­ντηση και οι οποία υπο­τρο­πί­α­σαν σε διά­στημα 13 μηνών.

Σε πιο προ­χω­ρη­μένη φάση κλι­νι­κής ανά­πτυ­ξης βρί­σκε­ται και ένα άλλο εξα­το­μι­κευ­μένο εμβόλιο mRNA (mRNA-4157) που χρη­σι­μο­ποιεί­ται σε συν­δυα­σμό με ανο­σο­θε­ρα­πεία. Το εμβόλιο αυτό δοκι­μά­σθηκε μαζί με ανο­σο­θε­ρα­πεία σε μια φάσης ΙΙ μελέτης σε ασθε­νείς με μελά­νωμα σταδίου ΙΙΙ/IV το οποίο είχε πλήρως εξαι­ρε­θεί. Σε αυτή την ομάδα ασθενών, η καθιε­ρω­μένη επι­κου­ρική αγωγή είναι η χορή­γηση του αντι-PD1 παρά­γο­ντα πεμπρο­λι­ζου­μά­μπη για 1 χρόνο. Στο πλαίσιο της μελέτης, ο συν­δυα­σμός του εμβο­λίου mRNA-4157 με την πεμπρο­λι­ζου­μά­μπη μείωσε κατά 44% τον κίνδυνο θανάτου ή υπο­τρο­πής της νόσου έναντι της καθιε­ρω­μέ­νης αγωγής. Με βάση τα απο­τε­λέ­σματα αυτά, ο συν­δυα­σμός αυτός δοκι­μά­ζε­ται σε φάσης ΙΙΙ μελέτη και είναι πιθανό ότι η πρα­κτική αυτή θα απο­τε­λέ­σει τη βάση θερα­πευ­τι­κής αντι­με­τώ­πι­σης και σε άλλα νεο­πλά­σματα.

Κλινικά δεδο­μένα έχουν αρχίσει επίσης να αθροί­ζο­νται από πρώιμες μελέτες για mRNA εμβόλια που φέρουν προ­κα­θο­ρι­σμέ­νες για όλους τους ασθε­νείς αλλη­λου­χίες. Τέτοια εμβόλια δοκι­μά­ζο­νται στο μελά­νωμα και περιέ­χουν αλλη­λου­χίες για 4 δια­φο­ρε­τι­κές πρω­τε­ΐ­νες. Η φάση 1 μελέτη αυτού του εμβο­λίου κατέ­δειξε την ασφά­λειά του καθώς και απο­τε­λε­σμα­τι­κό­τητα και πλέον δοκι­μά­ζε­ται σε συν­δυα­σμό με ανο­σο­θε­ρα­πεία σε ασθε­νείς με μετα­στα­τικό μελά­νωμα που έχουν υπο­τρο­πιά­σει ενώ ελάμ­βα­ναν ανο­σο­θε­ρα­πεία. Αντί­στοιχα εμβόλια με προ­κα­θο­ρι­σμέ­νες αλλη­λου­χίες mRNA μελε­τώ­νται στον καρκίνο του προ­στάτη, των ωοθηκών, τον καρκίνο κεφαλής τρα­χή­λου και τον καρκίνο του πνεύ­μονα.

Τέλος, έχει σημασία να τονι­στεί ότι και άλλες τεχνο­λο­γίες δημιουρ­γίας θερα­πευ­τι­κών εμβο­λίων κατά του καρ­κί­νου έχουν δείξει ενδια­φέ­ρο­ντα απο­τε­λέ­σματα τα τελευ­ταία χρόνια. Πολύ πρό­σφατα μάλιστα δημο­σιεύ­θηκε μελέτης φάσης Ι πεπτι­δι­κού εμβο­λίου έναντι συγκε­κρι­μέ­νων μεταλ­λά­ξεων του γονί­διου KRAS. Το εμβόλιο αυτό έχει την ιδιαι­τε­ρό­τητα ότι εμπε­ριέ­χει ανο­σο­ε­νι­σχυ­τικό που επάγει τη συγκέ­ντρωσή του στους λεμ­φα­δέ­νες και μεγι­στο­ποιεί την ανο­σο­λο­γική απά­ντηση. Το εμβόλιο αυτό δοκι­μά­σθηκε σε ασθε­νείς που είχαν χει­ρουρ­γη­θεί για καρκίνο του παγκρέ­α­τος ή παχέος εντέρου που έφερε μεταλ­λά­ξεις στο γονίδιο KRAS και μετά το χει­ρουρ­γείο είχαν υψηλό κίνδυνο υπο­τρο­πής όπως κατα­δει­κνυό­ταν από την παρου­σία κυκλο­φο­ρού­ντος καρ­κι­νι­κού DNA (ctDNA). To 84% των ασθενών εμφά­νισε ανο­σο­λο­γική απά­ντηση στο εμβόλιο αλλά και μείωση στα επίπεδα του ctDNA, με το 24% των ασθενών να έχουν μετά τον εμβο­λια­σμό μη ανι­χνεύ­σιμα επίπεδα ctDNA στο αίμα. Η ανο­σο­λο­γική απά­ντηση συν­δυά­στηκε με ιδιαί­τερα σημα­ντικά αύξηση στο χρόνο ως την επα­νεμ­φά­νιση της νόσου.

Όλα τα παρα­πάνω δεδο­μένα κατα­δει­κνύ­ουν ότι η χρήση των θερα­πευ­τι­κών εμβο­λίων για τον καρκίνο πολύ σύντομα θα απο­τε­λέ­σει ένα νέο όπλο στην αντι­με­τώ­πιση της νόσου. Τα απο­τε­λέ­σματα φαί­νο­νται ιδιαί­τερα ενθαρ­ρυ­ντικά για τα mRNA εμβόλια σε συν­δυα­σμό με ανο­σο­θε­ρα­πεία και κυρίως για τους ασθε­νείς που έχουν εξαι­ρέ­σιμη χει­ρουρ­γικά νόσο. Η εξέλιξη βέβαια της τεχνο­λο­γίας δημιουρ­γεί την ελπίδα ότι και άλλες μορφές εμβο­λίων μπορούν να έχουν όφελος σε συγκε­κρι­μέ­νες ομάδες ασθενών.

Πηγή naftemporiki.gr